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《新英格兰医学杂志》:肝癌一线治疗研究突破瓶颈

发布日期:2020-05-17 21:04   来源:未知   

  肿瘤免疫治疗,使得肝癌患者的一线治疗突破了瓶颈。最新一期《新英格兰医学杂志》(《NEJM》)发表文章称,一项临床III期试验IMbrave150的完整数据表明,PD-L1抑制剂阿替利珠单抗(Atezolizumab),联合抗血管生成药贝伐珠单抗,取得了晚期肝癌一线治疗的成功。与目前的标准治疗索拉非尼相比,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的免疫联合治疗方案(T+A方案),显著延长了患者总生存期(OS)和无进展生存期(PFS),患者的12个月生存率提高至67.2%,突破了肝癌治疗10多年来的瓶颈。

  在我国,肝癌位居恶性肿瘤发病率的第4名、死亡数的第2名。世界卫生组织2018年发布的全球癌症统计报告(Globocan 2018)显示,中国每年新发的肝癌患者达39.3万人,死亡患者则有36.9万名,我国占到了全球肝癌发病人数的50%以上。

  然而,发病率高,还只是肝癌在中国棘手的问题之一,另一大问题就是患者的生存率低。我国肝癌患者的5年生存率目前只有约12%,患者生存期也不尽人意。

  如此之低的生存率,很大原因是我国还缺少有效的肝癌筛查体系,50%以上的肝癌患者确诊时已是晚期。而晚期肝癌对系统性放化疗“软硬不吃”,没有任何一种方案能得到权威指南的推荐。目前,临床治疗基本以介入治疗和多靶点TKI药物治疗为主,但效果比较局限,患者的中位生存期只有1年左右。

  免疫检查点抑制剂(ICI)的出现,给肝癌治疗带来希望,但不幸的是,此前进入临床试验的几种PD-1抑制剂,在一线和二线单药治疗的III期试验中却相继失利。

  这与肝癌具有很强的免疫抑制环境有关。肿瘤微环境的特点为缺血、缺氧、pH值低,癌细胞可以在这种环境中生存,但对于免疫细胞和正常细胞来说,难以在此环境中存活,再加上肝癌常合并肝炎,更加剧了这一点。

  目前,提倡免疫联合治疗方案,其主要包括双ICI联合、ICI联合放化疗、ICI联合抗血管生成药物等。

  在破解肝癌的免疫抑制环境上,ICI+抗血管生成药物方案被寄予厚望,这是由于肿瘤具有大量的新生血管,而这正是导致免疫抑制的重要原因。比如,新生血管的结构特殊,容易渗漏,使抗癌药物和免疫细胞难以抵达肿瘤部位。就算免疫细胞能够进入肿瘤部位,但缺氧和酸性的微环境也会显著抑制免疫细胞的活性。而且,介导新生血管生成的血管内皮生长因子(VEGF),还可以通过激活免疫抑制细胞等途径,抑制免疫应答。

  VEGF正是许多抗血管生成药物的作用靶点,所以早就有人提出用靶向治疗使“血管正常化”,改善免疫治疗的效果。因此,免疫治疗+抗血管生成药物方案的出现变得顺理成章。

  近年来的研究还显示,免疫治疗激活的抗肿瘤免疫应答,本身就能起到一定的血管正常化作用,而且可以通过正反馈通路不断放大这种效果,所以ICI+抗血管生成药物,起到了互相促进的作用。

  总而言之,ICI+抗血管生成药物方案,就是要创造最有利于免疫细胞发挥作用的环境。研究显示,与贝伐珠单抗单独使用相比,T+A方案治疗可以增加CD8+T细胞对肿瘤的浸润,同时使癌细胞暴露于更多的新抗原,显著提升了治疗的客观缓解率。

  早期试验GO30140显示,T+A方案一线治疗不可切除的肝癌患者的客观缓解率为36%,其中有12%是完全缓解,患者的中位生存期达到17.1个月,12个月生存率高达63%。

  据介绍,IMbrave150是一项跨国多中心的III期试验,总共入组了501名患者,按照2:1的比例随机分配到T+A组和索拉非尼单药组。

  T+A方案的给药很简便,在每个21天治疗周期的第一天,静脉注射阿替利珠单抗和贝伐珠单抗就可以了;而索拉非尼则是每天口服。试验的主要终点为OS、PFS、客观缓解率(ORR)等。

  IMbrave150试验的初步结果显示,与目前一线治疗的标准方案索拉非尼单药相比,T+A方案使患者死亡风险相对下降了42%。在疾病进展风险方面,T+A方案将患者的PFS从4.3个月提升到6.8个月。值得注意的是,T+A方案显著延缓了患者报告生活质量因病恶化(TTD)的时间。

  在本次《NEJM》刊发的论文中,揭晓了患者12个月生存率的数据。数据显示,T+A组患者的12个月生存率达到67.2%。这一数据,也成功突破了不可切除肝癌一线年的瓶颈。

  在安全性上,T+A组治疗相关不良事件(AE)的发生率,与索拉非尼单药治疗基本相当,不良事件的类型也与两种药物单独使用相似,可以用此前的经验进行管理。

  此外,今年初的欧洲肝脏研究学会(EASL)肝癌峰会上,IMbrave150试验中的我国亚组患者的数据,也提示T+A可能会更适合中国患者。

  据了解,该亚组分析纳入了194名中国患者。数据显示,在患者整体有着更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外转移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多种不良预后因素的状态下,中国亚组患者OS的风险比(HR)为0.44,患者6个月生存率达到86.6%,意味着疗效比试验整体人群更出色。

  目前T+A方案一线治疗肝癌的适应证,也在通过多个快速审批通道交由美国食品药品监督管理局(FDA)审批,有望成为全球首个获批的肝癌一线免疫疗法。